เรื่องราวของภาค GTA IV นี้ก็ยังคงอยู่ที่เมือง Liberty City ในประเทศอเมริกาเช่นเคย ผู้เล่นจะได้รับบทเป็น Nikolai หนุ่มหน้าโหดชาวรัสเซียที่เดินทางมาขุดทองที่อเมริกา โดยเขาได้พบกับเพื่อนและนำพาไปสู่งานและภารกิจเกี่ยวกับการอาชญากรรม มาเฟีย และแก๊งโจรต่างๆ แต่ว่าในตัวเกมส์ก็จะมีอะไรให้ทำมากมาย ไม่ใช่แค่การก่ออาชญากรรมเท่านั้น เป็นเกมส์ที่เปิดกว้างให้ผู้เล่นมีสิ่งให้เลือกทำหลายแบบ ประกอบกับเอนจิ้นเกมส์ตัวใหม่ ที่มีกราฟิกแบบสมจริงมากขึ้น ทำให้ผู้เล่นเหมือนได้เดินอยู่ในเมืองใหญ่ของอเมริกาจริงๆ ทั้งฉากกลางวันอันพลุกพล่านไปด้วยผู้คน และฉากยามราตรีที่เต็มไปด้วยแสงสี